Mycoplasma laboratorium

Eine Mikrobe namens Synthia

Für diesen Beitrag habe ich mich auf die Suche nach dem kleinsten Mikroorganismus begeben, den es gibt. Die bislang größte Mikrobe und welche Aspekte eigentlich die Größe von Mikroben nach oben limitieren, haben wir uns ja schonmal angesehen. Da wäre die kleinste Mikrobe ja eigentlich nur der nächste logische Schritt. Allerdings gestaltete sich die Ermittlung der kleinsten Mikrobe nicht so einfach, wie ich mir das vorgestellt hatte und die Recherche führte mich auf kleinere und größere Abwege auf denen ich über die Geschichte gestolpert bin, die ich euch heute erzählen möchte. Um Mikroben, die selbst in der Welt der kleinen Dinge als Winzlinge zählen und was die minimalen Anforderungen des Lebens sind, geht es aber trotzdem. Also Schluss mit dem Vorgeplänkel und los geht’s.

Wie definiert man denn überhaupt „die kleinste Mikrobe der Welt“? Die wohl intuitivste Möglichkeit ist es, einfach die Größe der mikroskopisch kleinen Lebewesen zu messen und dann zu schauen, bei welchem Organismus die Zahl am kleinsten ist. Das mit dem Messen ist auch nicht wirklich das Problem an der Sache. Viel mehr kommt in diesen winzigen Größenverhältnissen immer häufiger die Frage auf, was eigentlich noch als Organismus zählt. Während meiner Recherche bin ich tief in die verschiedenen Definitionen eingetaucht und habe wahrscheinlich so viele Themen für neue Beiträge gefunden, wie nie zuvor. Aber lasst mich das kurz zusammenfassen.

Die eine richtige Definition von Leben gibt es eigentlich nicht so wirklich. Meist nennt man als Merkmale einen eigenen Zellaufbau, einen Stoffwechsel, Wachstum, Fortpflanzung und die Fähigkeit, sich im Laufe der Evolution zu verändern. Manchmal kommt auch die Fähigkeit zur Fortbewegung dazu, die ist aber schon nicht in jeder Definition enthalten, da es viele Organismen gibt, die sich nicht eigenständig fortbewegen können und beispielsweise durch Meeresströmungen mitgetragen werden. Sucht man jetzt also nach den kleinsten Organismen stößt man schnell auf Viren. Das Parvovirus ist beispielsweise nur etwa 25 nm groß, das sind etwa 2/100.000 eines Millimeters – und jetzt kommt die Feinheit. Ob Viren Organismen sind, ist Thema einer noch immer andauernden Debatte in der Wissenschaft. Sie besitzen nämlich nicht die Möglichkeiten zur eigenständigen Vermehrung, sondern sind dafür auf ihre Wirtszellen angewesen. Genauso haben Viren keinen eigenen Stoffwechsel. Also finden wir hier nicht den kleinsten Organismus. Ergo weitersuchen.

Als nächstes trifft man auf die sogenannten Nanoben – also analog zu den Mikroben nur noch ein bisschen kleiner. Nanoben oder auch Nanobakterien sind sehr umstrittene Kandidaten im Rennen um den Titel „kleinster Mikroorganismus“. Diese Winzlinge wurden erstmals 1990 in einer Sedimentprobe beschrieben. Es handelt sich um filamentöse Strukturen, die mit 20 nm Durchmesser etwa in der Größenordnung der kleinsten Viren liegen. Der biologische Ursprung dieser Nanoben konnte allerdings nicht geklärt werden. Nach der Veröffentlichung kam also schnell dir Frage auf, ob diese kleinen Strukturen überhaupt alle fürs Leben notwendigen Bestandteile enthalten können, also DNA und alles, was nötig ist, um aus den Genen funktionierende Proteine herzustellen. Tatsächlich folgte nach der ersten Beschreibung der Nanoben auch keine weitere Veröffentlichung zu den Proben und bis heute wird noch diskutiert, ob es sich dabei tatsächlich um eine Lebensform handelte.

Also ein bisschen größer müssen wir doch noch werden. Ich habe ja schon gesagt, dass es theoretisch ein Limit gibt, wie klein eine Zelle werden kann, bevor in ihr zu wenig Platz für alle überlebenswichtigen Prozesse ist. Nach heutigen Schätzungen liegt die praktische Untergrenze für eine frei lebende Zelle ungefähr bei 200 nm. Das ist circa 10 mal so groß wie die Nanoben oder die kleinsten Viren, aber immer noch nur 2/10.000 Millimeter. Hierzu ist natürlich auch zu sagen, dass diese Zahl auf den biochemischen Prinzipien basiert, die wir bisher kennen – vielleicht überrascht uns das Leben im Kleinstformat aber ja irgendwann mit ganz neuen Mechanismen. Fangen wir aber mal bei dieser Grenze von etwa 200 nm Durchmesser an, dann stoßen wir schnell auf zwei Organismen, die endlich auch einen richtigen Namen tragen. Nanoarchaeum equitans und Mycoplasma genitalium. Nanoarchaeum equitans gehört mit 400 nm Durchmesser zu den kleinsten bisher bekannten Archaeen, und sicher werde ich auch bald schon einen Beitrag über diesen Winzling machen. Heute soll es aber um Mycoplasma genitalium gehen – zumindest für einen kurzen Moment.

Mycoplasma genitalium hat einen durchschnittlichen Durchmesser von 300 nm und ist damit eine der kleinsten bislang bekannten Mikroben. Ich vergebe hier bewusst nicht den Titel der kleinsten Mikrobe, denn wie ihr im Laufe der Folge sicher gemerkt habt, ist dieser Titel quasi unmöglich zu vergeben. Dazu gibt es einfach zu viel Definitionsspielraum und noch mehr, das wir einfach nicht wissen. Mycoplasma genitalium hat seinem Namen folgend tatsächlich etwas mit dem Genitaltrakt zu tun. Das Bakterium kann nämlich Schleimhautzellen des Urogenitaltraktes befallen und Entzündungen der Harnröhre, des Gebärmutterhalses und des Unterleibs auslösen – ein ziemlich ungemütlicher Zeitgenosse also. Deshalb fokussieren wir uns lieber auf die faszinierenden Eigenschaften der Gattung Mycoplasma und schauen uns an, wie dieses Bakterium es schafft, bei etwa einem Zehntel der Größe eines durchschnittlichen E. coli Bakteriums so erfolgreich zu sein.

Eine wichtige Eigenschaft von Mycoplasma ist das Fehlen einer Zellwand. Es hat zwar eine äußere Membran aus Lipiden, also Fetten, die das Bakterium von der Außenwelt abgrenzt, die festere sogenannte Peptidoglycanschicht, die die meisten anderen Bakterien besitzen, fehlt jedoch. Diese Schicht kann je nach Bakterium unterschiedlich dick sein, sorgt aber immer für ein wenig Stabilität und hilft den Zellen, ihre Form zu halten. Dadurch, dass Mycoplasma diese stabile Zellwand nicht hat, ist es sehr flexibel und kann die verschiedensten Formen annehmen. Damit bezeichnet man es als pleomorph, also frei übersetzt als „vielgestaltig“.

Jetzt habe ich aber vorhin schon mehrfach gesagt, dass ein Bakterium mindestens groß genug sein muss, um seine DNA mit allen Genen zu beherbergen, die dann alle möglichen Prozesse, wie Fortbewegung, Zellteilung und Stoffwechsel möglich machen. Damit kommen wir nämlich auf eine weitere Besonderheit von Mycoplasma zu sprechen: sein unglaublich winziges Genom. Während des menschliche Genom 20.000 Gene auf 3,2 Milliarden Basenpaaren unterbringt, sind es bei Escherichia coli 4400 Gene auf 4,6 Millionen Basenpaaren. Mycoplasma genitalium hingegen hat ein Genom, dass auf nur 482 Gene auf 580.000 Basenpaaren reduziert ist. Da ist also nur das drauf, was auch wirklich notwendig ist. Tatsächlich gibt es mit Carsonella ruddii ein Bakterium mit noch kleinerem Genom. Dabei handelt es sich um einen Endosymbionten, der in Blattflöhen lebt. Damit zählt es nicht zu den kleinsten, frei-lebenden Mikroben und soll hier erstmal ausgeklammert werden. Sicher werde ich aber auch zu Carsonella ruddii in Zukunft mal eine Folge aufnehmen. Nun aber zurück an den Punkt, an dem wir endlich zu dem Organismus kommen, von dem diese Folge eigentlich handeln soll. Eine Mikrobe, die häufig als Mycoplasma laboratorium oder Synthia bezeichnet wurde.

Denn was passiert, wenn man einem Forschenden, der es sich zum Ziel gemacht hat, das komplette menschliche Genom zu sequenzieren, das kleinste bekannte Genom vorlegt? Er fragt sich, ob man es noch kleiner machen kann. Und genau das ist passiert. John Craig Venter, wohl eine der prägendsten Figuren der Genomforschung, setzte es sich zum Ziel herauszufinden, wie klein ein Genom werden kann, während es noch eine lebensfähige Zelle ergibt. Dazu nutzten er und sein Team eine bewährte Methode. Sie führten systematische Mutationsexperimente durch, um jedes Gen aus dem Genom von Mycoplasma genitalium nacheinander zu inaktivieren und schauten dann, ob auch ohne dieses Gen ein lebens- und teilungsfähiger Organismus entstand. Das Ergebnis? Nur 382 der 482 Gene im Genom von Mycoplasma genitalium waren wirklich wichtig, oder wie man in der Fachsprache sagt „essenziell“ – zumindest unter den angelegten Laborbedingen. Nun wollte das Team das minimale Genom, also ein Genom ohne die 100 nicht-essentiellen Gene synthetisieren, es also rein im Labor zusammensetzen. Das gelang schließlich 2008. Jetzt wusste man also, auf welche Gene man ein Genom unter Laborbedingungen reduzieren kann, ohne dass die Zelle, die es trägt, stirbt. Weil Mycoplasma genitalium allerdings sehr langsam wächst und experimentell unhandlich ist, wechselte das Team zu Mycoplasma mycoides als besserem Modell und die Arbeit begann von vorn.

Im Jahre 2010 kam dann der Durchbruch. Das synthetische Minimalgenom von Mycoplasma mycoides war fertig gestellt. Aus zahlreichen digitalen Daten war der Bauplan eines ganzen Organismus im Labor hergestellt worden. Aber wie wird jetzt aus DNA eine ganze Zelle? So einfach gar nicht. Deshalb mussten sich die Forschenden um Craig Venter einer anderen Zelle bedienen. Das Team nutzte als Ausgangspunkt Mycoplasma capricolum und entfernte die komplette DNA aus einer der Zellen. In diese leere Hülle konnte dann schließlich das synthetische Genom transplantiert werden. Und tatsächlich: die Zelle lebte und wuchs. Mit nur 580.000 Basenpaaren und 473 Genen war aus einem Stück DNA ein synthetischer Organismus geworden. Und wie nennt man so einen Organismus jetzt? In den Medien wurde oft von Synthia gesprochen, ein anderer häufig verwendeter Name war eben Mycoplasma laboratorium. Das ist übrigens nicht wirklich eine wissenschaftliche Bezeichnung, wie wir sie von anderen Mikroben kennen, sondern wirklich einfach nur ein Name. Offiziell bezeichnet man den Organismus als JCVI-syn1.0 bzw. JCVI-syn3.0 für die neuste Iteration.

Übrigens waren bei der Erschaffung von Synthia nicht alle DNA-Abschnitte gleichermaßen daran beteiligt, einen Mikroorganismus zum Leben zu erwecken. Ein Teil der synthetischen DNA wurde als Wasserzeichen eingebaut, um zu zeigen, dass das Genom tatsächlich synthetisch konstruiert wurde. Insgesamt vier Botenschaften sind in der DNA codiert, unter anderem eine Liste der beteiligten Personen und ein HTML-Dokument, das seinem Entschlüssler zeigt, wie er die Autoren der Studie kontaktieren kann. Außerdem sind dort drei Zitate verschlüsselt. James Joyce „Leben, irren, fallen, siegen, das Leben aus dem Leben neu erschaffen.“, Robert Oppenheimers „Betrachtet die Dinge nicht als das, was sie sind, sondern als das, was sie sein könnten.“, und Richard Feynmans „Was ich nicht bauen kann, kann ich nicht verstehen.“ Ganz schön tiefgreifende Philosophie für so einen kleinen Mikroorganismus. Aber auch bei den Abschnitten, die für essenzielle Gene codierten, ist längst nicht alles so eindeutig, wie man vielleicht annehmen mag. Man konnte zwar ermitteln, dass diese Gene fürs Überleben eines Organismus wichtig waren, wofür genau sie verantwortlich sind und was die Produkte dieser Gene eigentlich genau tun, ist noch immer unklar. Hier wartet also sicher noch einiges an neuen Entdeckungen, bis wir wirklich nur annähernd behaupten können, die minimalen und basalen Grundzüge des Lebens auch nur im Ansatz zu verstehen.

Wie ihr euch sicher vorstellen könnt, war die Debatte über diesen synthetischen Mikroorganismus riesig. Zunächst einmal ging es darum, ob es sich wirklich um einen synthetischen Mikroorganismus handelt, da ja einfach ein synthetisches Genom in einen bestehenden Organismus eingesetzt wurde – und dann noch einen, der aus der selben Gattung stammte. Zudem wurden auch Fragen zur Ethik laut, schließlich war das das erste Mal, dass ein Organismus mit einem vollständig synthetischen Genom in eine bestehende Zelle eingesetzt und so funktionsfähig gemacht wurde. In diese Debatte einzutauchen, würde jetzt allerdings etwas den Rahmen sprengen.

Für mich ist Synthia oder Mycoplasma laboratorium einfach ein weiter Indikator dafür, wie wenig wir eigentlich wissen. Manch einer bildet sich ja doch schnell mal ein, das Leben in seiner Komplexität durchblickt zu haben. Dann steht man aber vor einem Genom, dass aus nur 473 Genen besteht und hat bei einem beträchtlichen Anteil von ihnen höchstens eine vage Vermutung, welche Aufgaben sie eigentlich übernehmen. Und selbst wenn man sie alle kennen würde, dann wäre das ein winzig kleiner Organismus, in einer Vielfalt, die so groß ist, dass wir sie kaum begreifen können. Projekte der Genomreduzierung gibt es nämlich auch bei anderen Organismen, wie Bacillus subtilis zum Beispiel und da zeichnet sich wahrscheinlich ein sehr ähnliches Bild der Unkenntnis. Vielleicht erinnert uns das daran, mit etwas mehr Demut auf das Leben zu schauen. Selbst die einfachsten Organismen stellen uns noch vor große Rätsel und gerade deshalb sollten wir vorsichtig sein, wenn wir glauben, die Natur vollständig verstanden zu haben oder wenn wir leichtfertig in Systeme eingreifen, deren Komplexität wir oft erst ansatzweise begreifen.

Links & weitere Infos

Übersichtsartikel zu kleinen Mikroorganismen und Nanobakterien

Velimirov, B. (2001), Microbes and Environments, 16(2), S. 67–77.

Martel, J. und Young, J.D.-E. (2008), Proceedings of the National Academy of Sciences, 105(14), S. 5549–5554.

Glass, J.I. u. a. (2017), Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 9(12), S. a023861.

Mycoplasma, Carsonella und Nanoarcheum

Waites, K.B. und Bébéar, C. (2023), ClinMicroNow. John Wiley & Sons, Ltd, S. 1–23.

Nakabachi, A. u. a. (2006), Science, 314(5797), S. 267–267.

Huber, H. u. a. (2002), Nature, 417(6884), S. 63–67.

Zum Genom von Mycoplasma und der Konstruktion von Synthia

Fraser, C.M. u. a. (1995), Science, 270(5235), S. 397–404.

Glass, J.I. u. a. (2006), Proceedings of the National Academy of Sciences, 103(2), S. 425–430.

Gibson, D.G. u. a. (2010), Science, 329(5987), S. 52–56.

Hutchison, C.A. u. a. (2016), Science, 351(6280), S. aad6253.